Una enfermedad lisosomal por almacenamiento de gangliósidos GM2, causada por la deficiencia de las enzimas hexosaminidasa A y B. Similar al Tay-Sachs pero con afectación más amplia, también en otros órganos.
La enfermedad de Sandhoff es una patología lisosomal del grupo de las Gangliosidosis GM2 en la que existe un defecto de actividad de las Hexosaminidasas A y B. Es de carácter hereditario, autosómico recesivo — ambos padres deben ser portadores del gen alterado para que un hijo pueda desarrollarla.
La causa son mutaciones en el gen HEXB, que codifica la subunidad β compartida por ambas hexosaminidasas. A diferencia del Tay-Sachs —donde solo falla la hexosaminidasa A—, en Sandhoff ambas enzimas están afectadas, lo que amplía el espectro de depósito a otros glicolípidos y tejidos.
Además del sistema nervioso central, la acumulación de globósido afecta otros tejidos como riñones, hígado y bazo. También se produce un acúmulo de oligosacáridos que se excretan en orina, siendo una herramienta clave para el diagnóstico.
Lípidos complejos localizados principalmente en el cerebro. Esenciales para la mielinización, la integridad axonal y la transmisión del impulso nervioso. Su acumulación sin degradación destruye las neuronas progresivamente.
El gen HEXB, ubicado en el cromosoma 5, codifica la subunidad beta que comparten las enzimas hexosaminidasa A y B. Las mutaciones en este gen causan la deficiencia de ambas enzimas simultáneamente.
En Tay-Sachs solo falla la hexosaminidasa A (gen HEXA). En Sandhoff también falla la hexosaminidasa B, lo que agrega depósito de globósido en otros órganos además del sistema nervioso.
La subunidad β de la hexosaminidasa es compartida por las isoenzimas A y B. Cuando el gen HEXB presenta mutaciones, ambas enzimas pierden su función, amplificando el daño tanto en el sistema nervioso como en otros tejidos.
El acúmulo de oligosacáridos resultante se excreta en orina — señal diagnóstica única del Sandhoff que lo distingue del Tay-Sachs. La hepatoesplenomegalia leve y las deformaciones óseas ocasionales también reflejan la afectación sistémica más amplia de esta enfermedad.
Ambos padres transmiten una copia mutada del gen HEXB. El hijo hereda dos copias alteradas y pierde la función de la subunidad β, afectando simultáneamente las hexosaminidasas A y B.
Sin las enzimas funcionales, los gangliósidos GM2 se acumulan en el sistema nervioso central y el globósido se deposita en otros tejidos como riñones, hígado y bazo.
Los acúmulos lesionan gravemente las neuronas del sistema nervioso central. La afectación de órganos como hígado y bazo puede manifestarse como hepatoesplenomegalia leve.
Los síntomas neurológicos aparecen según el grado de defecto enzimático. La velocidad de progresión depende de la forma clínica. El deterioro es irreversible y progresivo.
Se distinguen por la edad de inicio y el grado de actividad enzimática residual. La forma infantil clásica es la más frecuente y la más grave.
Inicio: 4 a 8 meses de vida
Los bebés presentan una pérdida progresiva de los hitos del desarrollo adquiridos. Aparecen debilidad muscular, espasticidad, respuesta motora exagerada a estímulos auditivos, convulsiones y macrocefalia. La mancha rojo cereza en la retina es un hallazgo característico. La expectativa de vida es muy reducida.
Inicio: 2 a 10 años
Defecto enzimático parcial. Los pacientes desarrollan dificultades para hablar (disartria), para caminar (ataxia), y atrofia cerebelosa progresiva. La evolución es mucho más lenta que en la forma infantil, con deterioro gradual de las capacidades motoras e intelectuales.
Inicio: a partir de los 10 años
El defecto enzimático es menor. Se presentan problemas de estabilidad de la marcha (ataxia), temblor y movimientos anormales (distonía, coreoatetosis). La evolución es más benigna. Se han ensayado terapias de inhibición de sustrato y trasplante de médula ósea con resultados favorables en algunos pacientes.
El diagnóstico se sospecha por los datos clínicos, el fondo de ojo (mancha rojo cereza), la neuroimagen (afectación de sustancia blanca y ganglios de la base, especialmente tálamos) y muy especialmente el análisis de oligosacáridos en orina.
El diagnóstico se confirma midiendo la actividad de Hexosaminidasa A y B en leucocitos o cultivo de fibroblastos, y con el estudio genético del gen HEXB. El diagnóstico prenatal es posible en familias con antecedentes conocidos.
Actualmente no existe cura para la enfermedad de Sandhoff. El tratamiento es de soporte: fisioterapia, anticonvulsivos, antibióticos, medidas posturales y cuidados específicos según los síntomas para mejorar la calidad de vida.
Es fundamental diagnosticar precozmente, estudiar a los familiares portadores y ofrecer consejo genético a la familia con posibilidad de diagnóstico prenatal en futuras gestaciones.
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